Charlie Mackesy wurde mitten in einem schneereichen Winter 1962 in Northumberland geboren und verbrachte seine Kindheit dort. Im zarten Alter von sieben Jahren wurde er auf ein Internat geschickt. Derzeit wohnt Mackesy sowohl in Suffolk als auch in London, wo er sich um seine Mutter und Schwester kümmert.
Mackesy hat sich als Cartoonist für The Spectator und Illustrator für Oxford University Press etabliert. Zusammen mit bekannten Persönlichkeiten wie Richard Curtis arbeitete er für Comic Relief und mit Nelson Mandela an einem Lithografie-Projekt mit dem Titel "The Unity Series". Die Kunstwerke von Mackesy haben die Aufmerksamkeit mehrerer prominenter Sammler auf sich gezogen, darunter Elizabeth Gilbert, Whoopi Goldberg, Roger Waters und Richard Curtis.
Neben seinen künstlerischen Aktivitäten hat Mackesy in verschiedenen Teilen der Welt gelebt und gemalt, darunter Südafrika, Südliches Afrika und New Orleans. Er ist auch in der Mitbetreuung eines sozialen Unternehmens in der Kupfergürtelregion von Sambia, Mama Buci, aktiv involviert. Dieses Unternehmen ermöglicht es Familien mit niedrigem und ohne Einkommen, Imker zu werden und ein nachhaltiges Einkommen zu erzielen. Mackesy lebt zwar in London, ist aber häufig in Suffolk.